„The Substance“ beginnt damit, dass uns die Schauspielerin und Persönlichkeit Elisabeth Sparkle nicht durch ihr Gesicht, ihren Körper oder ihre Stimme vorgestellt wird, sondern durch die Errichtung ihres Sterns auf dem Hollywood Walk of Fame. Nachdem der Stern fertig ist, bewegt sich Fargeats Kamera nicht mehr, während eine zeitrafferartige Montage von Sparkles Stern abläuft, während der Ruhm seiner Namensgeberin zu schwinden beginnt. Die Leute, die an ihm vorbeigehen, begegnen ihm zunächst mit Aufregung und Ehrfurcht, dann mit amüsiertem Trivialismus und schließlich mit völliger Gleichgültigkeit, als ein Mann, der daran vorbeiläuft, seinen klebrigen Hamburger darauf fallen lässt und einen Klecks Fleisch und Ketchup hinterlässt, den er kaum aufwischt.
Dann treffen wir Elisabeth (Demi Moore), die an ihrem 50. Geburtstag fabelhaft aussieht und ziemlich beweglich ist, während sie ihr tägliches Fitnessprogramm „Sparkle Up Your Life“ moderiert. Allerdings hört sie zufällig, wie der Produzent der Show, Harvey (Dennis Quaid), erzählt, dass sie Elisabeth feuern und auf der Suche nach einem Ersatz sind, solange sie jung und heiß ist. Nach dem ersten von vielen langen Blicken in den Spiegel wird Elisabeth von dem widerwärtigen, frauenfeindlichen, falschen und geradezu unhöflichen Harvey zu einem Abschiedsessen eingeladen. Sein einziger Abschiedsspruch an sie ist der Satz: „Wenn du fünfzig wirst, hört es auf.“ Elisabeths Folgefrage „Was hört auf?“ wird nie beantwortet.
Elisabeth scheint die Antwort jedoch tief in ihren Knochen zu spüren, als eine Gruppe von Wartungsarbeitern beginnt, ihr Gesicht buchstäblich von einer Plakatwand zu reißen, was sie lange genug ablenkt, um einen schlimmen Autounfall zu verursachen. Obwohl Elisabeth von einem Arzt darüber informiert wird, dass sie keine Verletzungen erlitten hat, bricht sie zusammen und weint, da ihr Stolz und ihr Selbstbild bereits zerstört sind. Als ein schöner, junger Krankenpfleger dies sieht, bleibt er zurück, nachdem der Arzt gegangen ist, untersucht Elisabeths Wirbelsäule und sagt ihr, dass sie eine gute Kandidatin wäre. Diesmal erhält Elisabeth eine Antwort auf ihre Folgefrage „Wofür?“: einen USB-Stick mit der Aufschrift „DIE SUBSTANZ“ in ihrer Tasche, zusammen mit einer handschriftlichen Notiz mit dem Text „Es hat mein Leben verändert.“
Der letzte Schlag für Elisabeths Selbstwertgefühl ist ihre Begegnung vor dem Krankenhaus mit einem alten Grundschulkameraden, einem hoffnungslosen Streber namens Fred, der offensichtlich schon seit ihrer Kindheit in sie verknallt ist. Als er ihr seine Telefonnummer gibt (nachdem der Zettel, auf den er sie geschrieben hat, buchstäblich durch den Dreck gezogen wird), verspricht die alleinstehende Elisabeth höflich, dass sie ihn anrufen wird, offensichtlich bestürzt darüber, dass dies alles ist, was das Leben ihr noch zu bieten hat. Alles, was übrig bleibt, scheint diese mysteriöse Substanz zu sein.
